復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科葛均波院士、黃浙勇主任醫(yī)師和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院龐志清副研究員合作開發(fā)了一種全新的RNA納米靶向遞送平臺(tái)，用于調(diào)控心肌梗死后炎癥反應(yīng)，改善心肌重構(gòu)。相關(guān)成果于6月17日以《血小板樣膜融合脂質(zhì)體介導(dǎo)的 miR-21 靶向遞送通過(guò)重編程心肌缺血再灌注損傷后巨噬細(xì)胞以改善心肌重構(gòu)》（Platelet-like fusogenic liposome-mediated targeting delivery of miR-21 improves myocardial remodeling by reprogramming macrophages post myocardial ischemia-reperfusion injury）為題在線發(fā)表于材料科學(xué)與工程技術(shù)領(lǐng)域國(guó)際著名期刊《Advanced Science》（IF=15.84）上。
急性心肌梗死
急性心肌梗死是導(dǎo)致全世界人口死亡的主要原因之一。盡管血運(yùn)重建（如介入和溶栓）顯著降低了心肌梗死患者急性期的死亡率，但仍有相當(dāng)一部分病人最終走向心室負(fù)性重構(gòu)和心衰。最近研究認(rèn)為，心肌損傷后過(guò)強(qiáng)、過(guò)長(zhǎng)的炎癥激活可惡化心臟負(fù)性重構(gòu)進(jìn)程，是心衰進(jìn)展的重要原因。巨噬細(xì)胞是急性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性細(xì)胞，可作為調(diào)控心肌梗死后炎癥反應(yīng)的靶點(diǎn)，從而促進(jìn)損傷心臟的修復(fù)。
近年來(lái)，RNA療法被嘗試用于組織再生和修復(fù)研究，發(fā)現(xiàn)miRNA-21可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向修復(fù)型轉(zhuǎn)化。但RNA療法應(yīng)用于心肌損傷后巨噬細(xì)胞功能調(diào)控目前主要存在三大瓶頸因素。首先，常規(guī)載體RNA搭載效率普遍較低，且RNA在自然環(huán)境和生理體液中很容易被RNA酶降解；其次，心臟損傷區(qū)域單核/巨噬細(xì)胞募集高峰期晚于內(nèi)皮屏障功能的修復(fù)，使得采用系統(tǒng)性給藥的RNA遞送策略療效欠佳；最后，遞送策略無(wú)法通過(guò)合適的入胞途徑將內(nèi)容RNA遞送到靶細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，無(wú)法在局部達(dá)到有效治療濃度。這些問(wèn)題使得其臨床轉(zhuǎn)化潛力明顯受限。因此，尋求新的技術(shù)和系統(tǒng)性解決方案，對(duì)推動(dòng)心臟RNA炎癥調(diào)控治療具有重要的理論和實(shí)踐意義。
在這項(xiàng)研究中，葛院士研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)精妙的核殼結(jié)構(gòu)納米靶向遞送平臺(tái)，用于遞送治療性小分子RNA（圖1）。該平臺(tái)內(nèi)核是介孔二氧化硅納米微球，其中高效搭載RNA。介孔二氧化硅納米微球RNA搭載效率達(dá)26 %，它可保護(hù)RNA在體內(nèi)免遭RNA酶的降解，同時(shí)其生物可降解特性使得RNA被遞送到靶部位后得到有效釋放。內(nèi)核表面包被一層外殼，是血小板膜與陽(yáng)離子脂質(zhì)體的嵌合膜，賦予微球具有靶向性屬性。急性心肌梗死患者血液循環(huán)中“血小板-單核細(xì)胞聚集體”數(shù)量明顯增加，研究人員受此啟發(fā)，運(yùn)用血小板膜仿生技術(shù)賦予遞送平臺(tái)針對(duì)血液循環(huán)中單核細(xì)胞的主動(dòng)靶向性，同時(shí)通過(guò)在血小板膜上嵌入陽(yáng)離子脂質(zhì)體賦予遞送平臺(tái)膜融合特性。這一改造使其不僅可以通過(guò)模擬血小板與單核細(xì)胞之間的相互作用從而在血液循環(huán)中單核細(xì)胞的攜帶下到達(dá)心臟損傷區(qū)域，還可以在陽(yáng)離子脂質(zhì)體的作用下通過(guò)膜融合的方式將內(nèi)容物RNA高效遞送給靶細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)控靶細(xì)胞功能。為探索該納米遞送平臺(tái)的應(yīng)用前景，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用該平臺(tái)搭載促巨噬細(xì)胞修復(fù)性極化的小分子miRNA-21，在小鼠心肌缺血再灌注損傷模型上進(jìn)行了系統(tǒng)性的論證。
圖1 工程化改造RNA調(diào)控心肌梗死后炎癥反應(yīng)
該納米靶向遞送平臺(tái)兼顧了RNA遞送過(guò)程中的RNA保護(hù)、靶向性、以及搭載和遞送效率，在調(diào)控心血管疾病炎癥反應(yīng)方面已經(jīng)展示出良好的性能，具有一定的臨床轉(zhuǎn)化潛能。利用心肌損傷后炎癥反應(yīng)中單核/巨噬細(xì)胞的病理生理趨化過(guò)程實(shí)現(xiàn)靶向主動(dòng)性也為RNA療法在其它疾病中的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了新的思路。
中山醫(yī)院心內(nèi)科譚海鵬博士和宋亞楠主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者，中山醫(yī)院心內(nèi)科葛均波院士、黃浙勇主任醫(yī)師和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院龐志清副研究員為本文的共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)為唯一作者單位。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目、面上項(xiàng)目的支持。
來(lái)源：搜狐健康
